Doctoraatsverdediging Isabelle Vande Broek
Study of molecular mechanisms involved in the bone marrow homing of multiple
myeloma cells

Multiple myeloom (MM) is een maligne B cel aandoening gekenmerkt door proliferatie van monoclonale plasma cellen. Kenmerkend voor MM is de selectieve lokalisatie in het beenmerg (BM) (homing), hoewel geringe MM cellen ook in de bloedcirculatie voorkomen en waarschijnlijk bijdragen tot ziekte spreiding. Dit vereist MM cel (her)circulatie en migratie vanuit de bloedbaan. Naar analogie met de migratie van normale leukocyten denkt men dat MM cel homing verloopt volgens een meerstapsproces waarbij circulerende cellen binden aan BM endotheel, erdoor migreren en tenslotte migreren in het BM stroma. In dit werk werden mechanismen bestudeerd betrokken bij MM cel migratie naar het BM. We toonden aan dat laminine (LN), component van de basale membraan, MM cel migratie stimuleert via binding aan de 67kD LN receptor (67LR). In het muis 5T2MM model werd aangetoond dat 67LR ook in vivo betrokken is bij BM homing. MM cel migratie wordt ook gestimuleerd door chemokines geproduceerd in het BM micromilieu en MM cellen drukken verschillende functionele chemokine receptoren uit (CCR1, CCR2 en CXCR4). De expressie van deze receptoren op BM MM cellen van patiënten correleert omgekeerd met de ziekte activiteit en vormt tevens een onafhankelijke prognostische factor. Homing impliceert ook MM cel migratie door het BM endotheel en de subendotheliale basale membraan, hetgeen proteolytische afbraak van deze laatste vereist (invasie). We toonden aan dat MM cellen in staat zijn tot invasie in vitro en bij dit proces is matrix metalloprotease-9 betrokken. De mechanismen die in dit werk werden geïdentificeerd bieden mogelijk de basis voor een therapeutische strategie die de accumulatie van MM cellen in het BM kan afremmen en zo de groeistimulatie van de tumor kan verminderen.

 

 

 

 

Terug naar doctoratenoverzicht