![](../images/docto.jpg)
Doctoraatsverdediging
Greetje Elaut
Pharmaco-toxilogical
screening of hydroxamic acid-based histone deacetylase
inhibitors in primary hepatocyte
cultures
Histone deacetylase inhibitoren (HDACi) zijn in staat
om, op epigenetisch niveau, selectief tumorgroei te inhiberen
en differentiatie te induceren. Een groot aantal structureel verschillende
HDACi zijn op dit ogenblik geïdentificeerd. Hydroxaamzuur-bevattende,
afgeleid van het natuurlijk voorkomende Trichostatine A (TSA), behoren
tot de meest potente HDACi. Onderzoek in FAFY heeft aangetoond dat TSA
tevens in staat is de spontane dedifferentiatie van primaire hepatocyten
tengevolge van hun isolatie uit de lever tegen te gaan, en de differentiatie
van volwassen beenmerg stamcellen tot hepatocyt-achtige cellen te bevorderen.
Deze vernieuwende strategie draagt niet alleen bij tot het creëren
van lange-termijnsystemen bruikbaar voor in vitro toxicologisch onderzoek,
maar is ook van klinisch belang. De geschiktheid van een welbepaald HDACi
voor deze doeleinden wordt echter bepaald door het evenwicht tussen zijn
biologische activiteit en farmaco-toxicologische eigenschappen. Gezien
de grote biotransformatie-capaciteit en
actieve transportsystemen van hepatocyten, moet een geschikte kandidaat
metabool stabiel zijn en zijn potentiële toxiciteit laag. Weinig
gegevens betreffende de farmaco-toxicologische eigenschappen van HDACi
zijn beschikbaar in de huidige literatuur. Het proefschrift betreft daarom
een voorstel tot screening van de biotransformatie en toxiciteit van HDACi
in primaire hepatocytculturen waarbij TSA en een aantal structuuranalogen
dienen als referentiemoleculen. Het vormt een belangrijke en tot nu toe
ontbrekende stap in de zoektocht naar de 'ideale' HDACi voor de optimalisatie
van lange-termijn hepatocytculturen, en levert tevens belangrijke informatie
op voor hun gebruik als geneesmiddel.
![](photos/selaut02.jpg) ![](photos/selaut03.jpg)
Terug naar doctoratenoverzicht
|