Doctoraatsverdediging Mark De Ridder
Hypoxic tumor cell radiosensitization through
nitric oxide synthase:
role of the NF-kB signaling pathway
De massa kankercellen van een tumor groeit sneller dan
de bloedvoorziening, waardoor er gebrek aan zuurstof (hypoxie) ontstaat.
Zuurstof is noodzakelijk om de DNA
schade die veroorzaakt wordt door bestraling te fixeren en hypoxie veroorzaakt
bijgevolg een belangrijke radioresistentie, die beschouwd wordt als de
voornaamste oorzaak van lokaal herval na radiotherapie.
Onze onderzoeksgroep tracht hypoxische tumor cellen te radiosensibiliseren
door stikstofmonoxide (NO). NO is een vrij radicaal en kan de interactie
van zuurstof met DNA nabootsen. Diverse in vitro studies toonden aan dat
chemische NO-donors efficiënte radiosensitizers zijn. Deze aanpak
lijkt klinisch niet bruikbaar door de belangrijke vasculaire neveneffecten
van NO bij de gebruikte concentraties. Wij hebben een alternatieve strategie
ontwikkeld en trachtten de productie van NO in de tumor cellen zelf op
gang te brengen. We toonden aan dat het induceerbaar NO-synthase enzym
(iNOS), geactiveerd door cytokines, in staat is om hypoxische tumor cellen
te radiosensibiliseren door endogene productie van NO. Deze radiosensibilisatie
werd bereikt bij een 10 maal lagere extracellulaire NO concentratie. Dit
proefschrift beschrijft de preklinische validatie van deze nieuwe strategie
in een in vitro systeem dat de eigenschappen van het tumoraal micromilieu
nabootst. Eerst werd de invloed van chronische hypoxie op de inductie
van iNOS en de NO-gemedieerde radiosensibilisatie onderzocht. Vervolgens
werd de betrokkenheid van transcriptiefactor NF-kB bestudeerd. Op basis
van deze resultaten werd er een klinisch bruikbare iNOS activator gezocht.
Lipid A, een immumodulator thans geëvalueerd in klinische fase I/II
studies, werd weerhouden. Daarna, werd de mogelijk rol van tumor geassocieerde
macrofagen bestudeerd. Tenslotte werd de inductie van iNOS in een panel
van humane colorectale kanker cellijnen geanalyseerd.
Terug naar doctoratenoverzicht
|