Doctoraatsverdediging Mark De Ridder
Hypoxic tumor cell radiosensitization through nitric oxide synthase:
role of the NF-kB signaling pathway

De massa kankercellen van een tumor groeit sneller dan de bloedvoorziening, waardoor er gebrek aan zuurstof (hypoxie) ontstaat. Zuurstof is noodzakelijk om de DNA schade die veroorzaakt wordt door bestraling te fixeren en hypoxie veroorzaakt bijgevolg een belangrijke radioresistentie, die beschouwd wordt als de voornaamste oorzaak van lokaal herval na radiotherapie.
Onze onderzoeksgroep tracht hypoxische tumor cellen te radiosensibiliseren door stikstofmonoxide (NO). NO is een vrij radicaal en kan de interactie van zuurstof met DNA nabootsen. Diverse in vitro studies toonden aan dat chemische NO-donors efficiënte radiosensitizers zijn. Deze aanpak lijkt klinisch niet bruikbaar door de belangrijke vasculaire neveneffecten van NO bij de gebruikte concentraties. Wij hebben een alternatieve strategie ontwikkeld en trachtten de productie van NO in de tumor cellen zelf op gang te brengen. We toonden aan dat het induceerbaar NO-synthase enzym (iNOS), geactiveerd door cytokines, in staat is om hypoxische tumor cellen te radiosensibiliseren door endogene productie van NO. Deze radiosensibilisatie werd bereikt bij een 10 maal lagere extracellulaire NO concentratie. Dit proefschrift beschrijft de preklinische validatie van deze nieuwe strategie in een in vitro systeem dat de eigenschappen van het tumoraal micromilieu nabootst. Eerst werd de invloed van chronische hypoxie op de inductie van iNOS en de NO-gemedieerde radiosensibilisatie onderzocht. Vervolgens werd de betrokkenheid van transcriptiefactor NF-kB bestudeerd. Op basis van deze resultaten werd er een klinisch bruikbare iNOS activator gezocht. Lipid A, een immumodulator thans geëvalueerd in klinische fase I/II studies, werd weerhouden. Daarna, werd de mogelijk rol van tumor geassocieerde macrofagen bestudeerd. Tenslotte werd de inductie van iNOS in een panel van humane colorectale kanker cellijnen geanalyseerd.

 

 

 

 

Terug naar doctoratenoverzicht