Doctoraatsverdediging Aude Bonehill
Induction of a CD4+ T cell response against MAGE-A3 by mRNA electroporated dendritic cells:
introducing T cell help in cancer immunotherapy

Hoewel conventionele therapieën de behandeling van vele kankers aanzienlijk verbeterd hebben, zijn een groot aantal patiënten niet te genezen en blijft kanker één van de grootste doodsoorzaken in de Westerse wereld. Een mogelijke bijkomende therapie is de toediening van anti-tumor vaccinaties. Tijdens dit project werd gebruik gemaakt van dendritische cellen, die als enige antigen presenterende cellen van het immuunsysteem in staat zijn om een naïeve immuunrespons op te wekken. Dit maakt van deze cellen ideale kandidaten voor gebruik in kanker immuuntherapie. Dendritische cellen geëlektroporeerd met mRNA coderend voor een tumorspecifiek antigen zoals MAGE-A3, vormen een veelbelovende basis voor een anti-kanker vaccin. Jammer genoeg kunnen deze cellen enkel CD8+ cytolytische T cellen activeren. Nochtans werd reeds uitgebreid gerapporteerd dat ook CD4+ T helper cellen moeten geactiveerd worden voor de inductie van een optimale anti-tumor immuunrespons.Deze thesis spitst zich toe op de ontwikkeling van genetische methoden om de CD4+ T cellen te activeren. Hiervoor werden twee strategieën uitgewerkt. In de eerste plaats werd gebruik gemaakt van reeds geïdentificeerde MAGE-A3 epitopen. Gezien de identificatie van nieuwe epitopen een tijdrovend proces is, hebben we in de tweede plaats gewerkt met het volledige MAGE-A3 gen. Hiervoor werd MAGE-A3 verbonden met verschillende intracellulaire transport signalen die het transport van de chimere genproducten mediëren naar de HLA klasse II compartimenten. We konden aantonen dat beide strategieën kunnen gebruikt worden voor de inductie van CD4+ T cellen. Bovendien laat de laatste benadering toe om eveneens CD8+ T cellen te activeren. Naast de optimalisatie van methoden voor de inductie van CD4+ T cellen, hebben we de mRNA elektroporatie van dendritische cellen verder op punt gesteld door te bepalen in welke fase van hun levenscyclus zij het best gebruikt worden.

 

 

 

 

Terug naar doctoratenoverzicht