Doctoraatsverdediging Greetje Elaut
Pharmaco-toxilogical screening of hydroxamic acid-based histone deacetylase
inhibitors in primary hepatocyte cultures

Histone deacetylase inhibitoren (HDACi) zijn in staat om, op epigenetisch niveau, selectief tumorgroei te inhiberen en differentiatie te induceren. Een groot aantal structureel verschillende HDACi zijn op dit ogenblik geïdentificeerd. Hydroxaamzuur-bevattende, afgeleid van het natuurlijk voorkomende Trichostatine A (TSA), behoren tot de meest potente HDACi. Onderzoek in FAFY heeft aangetoond dat TSA tevens in staat is de spontane dedifferentiatie van primaire hepatocyten tengevolge van hun isolatie uit de lever tegen te gaan, en de differentiatie van volwassen beenmerg stamcellen tot hepatocyt-achtige cellen te bevorderen. Deze vernieuwende strategie draagt niet alleen bij tot het creëren van lange-termijnsystemen bruikbaar voor in vitro toxicologisch onderzoek, maar is ook van klinisch belang. De geschiktheid van een welbepaald HDACi voor deze doeleinden wordt echter bepaald door het evenwicht tussen zijn biologische activiteit en farmaco-toxicologische eigenschappen. Gezien de grote biotransformatie-capaciteit en actieve transportsystemen van hepatocyten, moet een geschikte kandidaat metabool stabiel zijn en zijn potentiële toxiciteit laag. Weinig gegevens betreffende de farmaco-toxicologische eigenschappen van HDACi zijn beschikbaar in de huidige literatuur. Het proefschrift betreft daarom een voorstel tot screening van de biotransformatie en toxiciteit van HDACi in primaire hepatocytculturen waarbij TSA en een aantal structuuranalogen dienen als referentiemoleculen. Het vormt een belangrijke en tot nu toe ontbrekende stap in de zoektocht naar de 'ideale' HDACi voor de optimalisatie van lange-termijn hepatocytculturen, en levert tevens belangrijke informatie op voor hun gebruik als geneesmiddel.

Terug naar doctoratenoverzicht